Năm 1977, Harry Burns (Billy Crystal) và Sally Albright (Meg Ryan) tốt nghiệp từ Đại học Chicago và dùng chung xe đến thành phố New York, nơi Sally theo học trường báo chí và Harry xây dựng sự nghiệp. Harry đang hẹn hò với cô bạn của Sally, Amanda (Michelle Nicastro). Trong chuyến hành trình dài 18 tiếng, hai người tranh luận về mối quan hệ giữa nam giới và nữ giới. Theo Harry: "Đàn ông và đàn bà không bao giờ có thể trở thành bạn bè vì vấn đề tình dục luôn xen vào giữa mối quan hệ của họ". Sally không đồng ý, khẳng định hai phái hoàn toàn có thể trở thành bạn bè mà không dính dáng đến chuyện tình dục. Trong lúc dừng lại ăn tối, Sally bực tức khi Harry bảo rằng cô hấp dẫn; cô cáo buộc anh đang tán tỉnh cô. Tại New York, hai người chia tay trong gượng gạo.

Năm năm sau, Harry và Sally tình cờ đi cùng một chuyến bay. Sally lúc này đang hẹn hò với một người đàn ông tên Joe (Steven Ford)—người ở cùng nhà với Harry trước đây—và Harry đang đính hôn với một người phụ nữ tên Helen, khiến Sally bất ngờ. Trong lần nói chuyện thứ hai, Harry thay đổi quan điểm về quan hệ nam nữ, anh đề nghị được kết bạn với Sally nhưng cô tỏ ra thờ ơ và họ lại chia tay mà không hẹn ngày gặp lại. Cả hai gặp lại tại một hiệu sách ở New York vào 5 năm sau đó. Họ cùng uống cà phê và kể về những mối tình trước đây; Sally đã chia tay Joe vì cô muốn một gia đình nhưng anh ta không muốn kết hôn; và cuộc tình của Harry và Helen kết thúc khi cô yêu một người đàn ông khác. Hai người đi dạo và quyết định làm bạn. Họ trò chuyện qua điện thoại suốt đêm khuya, đi ăn tối và thường xuyên ở bên nhau. Trải nghiệm hẹn hò của họ tiếp tục cho thấy sự khác biệt giữa tình yêu và tình dục của cả hai.

Trong bữa tiệc cuối năm, họ thực sự bị hấp dẫn lẫn nhau. Dù cố giữ tình bạn, họ vẫn giới thiệu cho đối phương người bạn thân nhất, Marie (Carrie Fisher) và Jess (Bruno Kirby). Khi 4 người đến một nhà hàng, Marie và Jess lại vô cùng ăn ý; sau cùng họ đính hôn với nhau. Một đêm nọ, Sally òa khóc khi gọi điện cho Harry và kể về người bạn trai cũ của cô sắp lấy vợ. Harry chạy đến căn hộ của cô để an ủi và cả hai vô tình ngủ với nhau để rồi thức dậy sáng hôm sau với tâm trạng bối rối. Sự kiện này khiến quan hệ tốt đẹp giữa Harry và Sally trở nên căng thẳng. 3 tuần sau, cả hai cãi nhau rất lớn trong đám cưới của Jess và Marie. Sau đó, Harry liên tục hàn gắn tình bạn nhưng cô cảm thấy họ không thể làm bạn được nữa. Tại bữa tiệc năm mới, Sally lạc lõng khi không có Harry bên cạnh. Harry thì lang thang một mình trên những con phố. Khi Sally quyết định rời bữa tiệc, Harry xuất hiện và nói thật với Sally rằng anh yêu cô và cả những thói quen kì quặc của cô. Họ làm lành và kết hôn 3 tháng sau đó.

Xen giữa phim là những đoạn trò chuyện ngắn của các cặp vợ chồng già về việc làm thế nào họ đến được với nhau. Phim kết thúc bằng cuộc trò chuyện của Harry và Sally, trong đó hai người nói rằng họ chỉ cần 3 tháng để làm đám cưới, nhưng đó là ba tháng cho 12 năm chờ đợi.